近日，四川大學(xué)華西生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/化工學(xué)院鈕大文教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)深圳研究生院吳云東教授，在《Nature》（《自然》雜志）發(fā)表題為“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”（最小保護(hù)供體和受體的催化糖基化）的研究文章。

根據(jù)文章，該研究開發(fā)了一個(gè)通用平臺(tái)，利用催化劑實(shí)現(xiàn)了高選擇性糖基化反應(yīng)，為糖化學(xué)領(lǐng)域中“選擇性控制”這一長期挑戰(zhàn)帶來了全新思路，有望極大降低糖類化合物合成的難度，為探索糖類化合物的功能提供技術(shù)支撐，實(shí)現(xiàn)了糖化學(xué)領(lǐng)域的重要進(jìn)展。

糖類合成面臨實(shí)現(xiàn)“選擇性控制”的挑戰(zhàn)

糖，在生活中很常見，被認(rèn)為是繼核酸鏈和蛋白多肽鏈之后的“第三條生命鏈”，是自然界調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)等物質(zhì)功能的關(guān)鍵工具，在生理病理過程、重大疾病診斷等領(lǐng)域發(fā)揮著不可或缺的作用。

糖，又被認(rèn)為生命科學(xué)的“黑匣子”“暗物質(zhì)”，相較核酸、蛋白質(zhì)，人類對(duì)糖的功能了解得遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

要了解、研究和開發(fā)糖的功能有個(gè)前提：需要用高效、簡潔的方法對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖分子進(jìn)行化學(xué)合成?！耙簿褪且铣商擎?，要把糖快速、精準(zhǔn)地拼貼起來?！扁o大文說。

完成這一動(dòng)作并不容易。實(shí)際上，長期以來，全球科學(xué)家在糖類合成領(lǐng)域里面臨著實(shí)現(xiàn)“選擇性控制”的挑戰(zhàn)。

為何要“選擇性控制”？

如果將蛋白質(zhì)合成比作串珍珠項(xiàng)鏈，糖的合成則像立體拼圖。“這就導(dǎo)致糖拼起來難度很大，兩兩直接‘貼’起來的排列組合，遠(yuǎn)多于蛋白質(zhì)。”鈕大文說，不僅排列組合多，各種組合也十分相似，“這意味著只想精準(zhǔn)地得到其中一種組合是很難的，因此要進(jìn)行選擇性控制?！?/p>

如何實(shí)現(xiàn)“選擇性控制”？

一般來說，科學(xué)家們通過化學(xué)操作，用保護(hù)基的方式排除其他拼接方式?！昂帽扔帽Ｗo(hù)基來堵住其他‘路’，只留下一條‘路’可以走，從而獲得我們想要的拼接方式，然后再去掉‘保護(hù)基’。”鈕大文解釋。

這種“排除法”很常用，并且也在過去取得了很多成就。但對(duì)于復(fù)雜糖來說，操作起來繁瑣、耗時(shí)間。那有沒有快速、直接的方法呢？

答案是當(dāng)然有！大自然中就能合成糖——

大自然通過酶提供的一種模板，把糖“裝”進(jìn)去，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)拼接?！暗@有局限性?！扁o大文說，很多酶難以獲得，還存在穩(wěn)定性、特異性等問題，“也就是說比較有限制?！?/p>

找到了兩個(gè)像酶一樣的催化劑，實(shí)現(xiàn)了糖鏈的精準(zhǔn)拼接

不過，大自然給了鈕大文團(tuán)隊(duì)啟發(fā)。他們提出設(shè)想，通過模仿大自然使用酶，用催化劑來固定兩個(gè)糖，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)拼接。

從2019年開始，團(tuán)隊(duì)逐漸建立了溫和、兼容的糖基化反應(yīng)，搭建起了一個(gè)全新的通用平臺(tái)，讓催化劑有了更多發(fā)揮、運(yùn)作的空間?！斑@一步相當(dāng)于朝著糖鏈精準(zhǔn)連接的目標(biāo)邁出了‘左腳’?！扁o大文說。

“右腳”則是催化劑，但沒有現(xiàn)成的可用?！耙坏┻~出了‘左腳’，我們對(duì)邁出‘右腳’很有信心?！庇谑?，團(tuán)隊(duì)朝著尋找像酶一樣的催化劑繼續(xù)前進(jìn)。

“仿佛是在黑暗中摸索，其間也遇到過迷茫的時(shí)刻，但大家對(duì)這種思路有著信心，只是不知道需要多少時(shí)間才能看見曙光?！眻F(tuán)隊(duì)成員文章第一作者黨湫菂說。

經(jīng)過1300多天的研究，團(tuán)隊(duì)先后設(shè)計(jì)了幾百種催化劑，在吳云東教授計(jì)算化學(xué)的啟發(fā)和幫助下，最終找到了兩個(gè)像酶一樣的催化劑，實(shí)現(xiàn)了糖鏈的精準(zhǔn)拼接。

兩只“腳”實(shí)現(xiàn)并行，帶來的優(yōu)勢(shì)十分明顯：催化劑比較容易獲得，而且穩(wěn)定性、普適性很強(qiáng)?！按舜纬晒菍?duì)概念的成功驗(yàn)證，提供了一種新的、易借鑒的糖合成思路?！扁o大文說。

同時(shí)，該研究得到了國家自然科學(xué)基金委優(yōu)青項(xiàng)目和創(chuàng)新群體、四川大學(xué)科研院創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、四川大學(xué)華西醫(yī)院1· 3·5計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

團(tuán)隊(duì)將成果投稿到《Nature》，審稿人評(píng)論：“這是真正令人振奮的發(fā)現(xiàn)！”

加上此次發(fā)文，自去年以來，鈕大文團(tuán)隊(duì)已連續(xù)三次在國際頂級(jí)刊物上發(fā)表研究成果。

在團(tuán)隊(duì)看來，持續(xù)取得成果的關(guān)鍵，一方面在于團(tuán)隊(duì)在糖化學(xué)領(lǐng)域的長期積累；另一方面是學(xué)校寬容的評(píng)價(jià)考核體系，讓他們有了更多探索、試錯(cuò)的空間。

鈕大文坦言，此次成果距離實(shí)現(xiàn)最終目標(biāo)——快速且精準(zhǔn)地拼接出糖鏈，實(shí)現(xiàn)對(duì)糖功能的有效開發(fā)、應(yīng)用和干預(yù)，還有很長的路要走。

團(tuán)隊(duì)期待，最終能開發(fā)出一套“工具箱”，裝進(jìn)去越來越多的催化劑，隨心所欲完成不同糖之間的各種不同鏈接，從而破解糖合成的難題。“不好說什么時(shí)候才能擁有這個(gè)工具箱，我和團(tuán)隊(duì)成員唯有持續(xù)努力。”鈕大文說。（四川日?qǐng)?bào)全媒體記者 寧寧）

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